山东省晶型药物重点实验室

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动态简报

    2021年重点实验室承担了山东省重点研发计划(重大科技创新工程),省拨资金198万元。

    药物共晶(pharmaceutical cocrystal)是药物分子(active pharmaceutical ingredient,API)与共晶形成物(cocrystal former,CCF)之间通过非共价键作用以固定的化学计量比结合于同一晶格的晶体,可以改善药物的理化性质,如溶解性、稳定性等。传统的药物一直局限于盐、多晶型物和水合物或溶剂合物,而随着药物共晶的发展,为药物研发提供了更为多样性的结晶形式,通过对药物共晶的设计,可以开发出更多改善原料药理化性质及疗效的新剂型,从而使得药物共晶成为新药研发的一个新兴领域。药物共晶作为一种新型的药物固体型态,有着比传统药物更多的优势,通过共晶技术的改造,改善药物的理化性质,如吸湿性、稳定性、溶解性、生物利用度、机械性能等,达到提高药物疗效,降低不良反应的目的。而我国的共晶药物研究也在如火如荼的进行中,据统计,截至至 2015 年,我国已有110件药物共晶专利(从 2007 年开始检索到有共晶专利的申请),且之后的申请数量每年都在稳步增长。通过知识产权的保护,可以打破国外原研药物晶型专利垄断。综上可以看出,药物的共晶研究是药物研究的重要组成部分,是晶型药物研究中新的生长点和科学问题,也是我国最有望在国际创新药物研发领域实现弯道超车的前沿学科方向。

    共晶药物研究作为固体化学药物研究领域中的一个重要内容,近年来已成为国内外新药研发领域的热点。共晶药物是一种多组分晶体,与药物的不同晶型一样,会影响药物本身的各种理化性质以及生物利用度,进而直接造成在临床疾病治疗中的疗效的差异。此外,在共晶药物研究过程中,通过引入不同于药物 API 的共晶形成物(CCF),甚至可以产生多种协同或联合药理作用。因此,共晶药物研究作为晶型药物研究中新的热点,有着巨大的研究潜力与市场价值。

    国外对于晶型药物与共晶药物的研究起步较早。沙库比曲-缬沙坦(Sacubitril/Valsartan,又称 LCZ696,商品名 Entresto)由诺华公司研发,在2015年已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为复方新药上市。作为一种兼具血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂效果的共晶药物,可以说是共晶药物中最具代表性的研究成果之一。

    美国食品药品监督管理局(FDA)于2018年2月14日正式发布了用于共晶药物的监管分类的定稿指南[4],阐明了对于共晶药物的分类标准。其中,共晶可被视作为溶剂合物或水合物的特例,但CCF作为配体通常不能是溶剂(或水)且是不易失去的,满足要求的共晶药物被分类为类似于药物多晶型物,不被视为新API;而含有多个API的共晶药物则被视为复方制剂。然而,这并未降低共晶药物的创新性,相反,为共晶药物的研发提供了便利与契机。

    目前,国际上共晶药物研发已经取得显著成果,多个针对不同适应症的创新共晶药物品种成功上市,标志着未来在此领域具有良好的研究前景和发展潜力。国内对于药物晶型以及共晶药物的研究相比于国外起步较晚。通过国家科技部“十三五”科技重大专项“重大新药创制”专项支持下,我国共晶药物研究工作已经开展起来了。中国医学科学院药物研究所率先成立的 “晶型药物研究北京市重点实验室”,以国家科技进步二等奖、北京市重点实验室评估连续评优的优异成绩,在全国晶型药物研究领域遥遥领先。由该中心科研人员多年积淀凝聚形成的“化学药物晶型关键技术体系的建立与应用”,已成为我国晶型药物和共晶研究的引领技术。中心主持修订了2020版《中国药典》“药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”,增加了共晶研究内容,为国内的药物晶型与共晶研究提供了科学的指导和方向。

    由中国药学会医院药学专业委员会、中华医学会老年医学分会、北京利霖健康教育促进中心组织,多位著名临床专家、药学专家共同讨论和撰写的《沙库巴曲缬沙坦钠共晶物药学特性专家共识》发布,引发了业界对共晶体药物的关注。沙库巴曲缬沙坦钠共晶物是全球第一个上市的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂,也是首个成功问世的双活性物质共晶体创新药物。该药物已被证实对一系列心血管疾病有效,已被多个国家和地区的临床指南推荐为一线用药,目前已有200余万名中国患者从中获益。

    本项目针对拟研究的三种心脑血管疾病治疗药物:葛根素、尼群地平、尼莫地平,进行了充分的文献调研。通过查阅中国食品药品监督管理局网站发现国产药品中关于葛根素的注册信息有182个,目前上市的葛根素样品均为液体制剂,究其原因是葛根素溶解性差,其固体制剂生物利用度低,因此为获得适合口服的葛根素固体制剂必须解决其溶解性差、生物利用度低的技术难题。对于尼莫地平、尼群地平,通过前期的晶型研究基础已证明其不同晶型状态之间在临床应用过程中存在着较大的差异,因此对于它们固体物质状态的深入研究对于保障临床疗效与有效的质量控制有着十分重要的意义。综上,项目拟针对治疗心脑血管疾病的共晶药物,进行深入研究开发,通过共晶制备筛查技术、共晶分析表征技术、共晶成药性评价技术、共晶中试及产业化技术等关键技术研究,制备优选1-2种具有临床开发价值的共晶药物,为研发具有我国自主知识产权的共晶药物提供物质基础和关键技术支撑。项目的预期成果包括形成 6-7 种以上的新型治疗心脑血管疾病药物的共晶物质状态,建立适用于新型治疗心脑血管疾病药物共晶物质的分析表征技术、成药性评价技术、中试与产业化技术,优选开发1-2种新型治疗心脑血管疾病共晶药物。研究结果有助于提升我国创 新共晶药物研发技术,培养专业技术人才,研究的新型治疗心脑血管 疾病共晶药物有望开发转化,具有潜在的经济效益。

    项目拟开展的主要研究内容包括:采用计算化学的手段,利用密度泛函理论针对具有不同结构特征的治疗心脑血管疾病药物进行分析并预测可能与其结合形成共晶的 CCF,实现共晶的虚拟筛查。采用溶剂蒸发法等方法对三种不同药物进行共晶筛查、制备,得到不同品种的各种单晶或粉末样品;完成对获得的共晶样品的粉末 X 射线衍射法、单晶 X 射线衍射法、差示扫描量热法、热重法、热重-质谱联用分析技术、红外光谱法、拉曼光谱法等表征,获得单晶衍射数据的共晶样品运用直接法、分子置换法等方法进行单晶结构的解析,得到共晶的三维立体结构与绝对空间构型等信息。完成共晶样品的成药性评价和稳定性考察研究,包括设置高温、高湿、光照、压力等条件下考察共晶物质的稳定性。采用体外溶解性评价研究和体内生物学评价,包括生物利用度评价、组织分布实验、对多种动物模型心脑血管功能及病理模型影响的考察实验等。对成功优选出的共晶样品小试过程中工艺参数及各种影响因素的考察和优化,完成新型共晶药物的中试放大研究,为共晶药物后续大规模正式生产提供可靠的研究数据支持。

    总的来说,我国国内对于晶型及共晶药物由于起步相对国外较晚,有关其基础理论研究方面还比较薄弱,但随着我国科技领域的发展,近些年来国内在晶型与共晶药物研究方面所取得的成果也有着质和量的飞跃。目前随着计算机技术与人工智能的飞速发展,利用计算化学与深度学习等技术可以大大提高共晶药物前期设计的精度以及成功率,从而可以有效的减少实验资源的浪费。所以这一方向也开始受到广泛的关注。相信未来国内外对于共晶药物的研究会从机制与理论等方向更加地深入,借助于计算机与人工智能等技术,筛选效率能够大大提高。综上,共晶药物研究这一领域有着巨大的研究潜力与应用价值。

    录入时间:2022/7/27 17:56:01 Hits:2281
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